激活溶酶体可让衰老的神经干细胞恢复青春

  在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现在小鼠大脑中，年轻的静止性神经干细胞（resting neural stem cell）在它们的溶酶体（细胞中的一种特定的细胞器，用于处理细胞垃圾）中储存着大量的蛋白聚集物。相 关研究结果发表在2018年3月16日的Science期刊上，论文标题为“Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging”。论文通信作者为斯坦福大学老化生物学中心副主任Anne Brunet，论文第一作者为博 士后研究员Dena Leeman博士。

   随着这些神经干细胞衰老，它们清除这些蛋白聚集物的能力逐渐下降，而且它们对“产生新的神经元”信号快速作出反应的能力减弱。这些研究人员发现让这些细胞的溶酶体功能恢复正常就可恢复它们的活化能力。

   在年轻的神经干细胞中发现蛋白聚集物是出乎意料之外的，这部分上是因为类似的蛋白聚集物与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发展相关。这也突出强调了保持对整个生命周期中的蛋白生产和清除过程以及神经干细胞活化状态的精确控制的重要性。

   Brunet说，“我们对这一发现感到吃惊，这是因为静息的或者说静止的神经干细胞被认为是一种真正原始的细胞类型，它们仅等待活化。但是如今，我们了解到它们拥有比活化的神经干细胞更多的蛋白聚集物，并且这些蛋白聚集物随着细胞衰老而继续堆积。如果我们移 除这些蛋白聚集物，那么我们能够提高这些细胞活化和产生新的神经元的能力。如果能够恢复这种蛋白加工功能，那么这对让衰老的静止性神经干细胞‘恢复青春’可能是非常重要的。”

静止性神经干细胞VS活化的神经干细胞

  这些研究人员先是观察静止性神经干细胞的基因表达谱与那些对触发新的神经元产生的外部信号作出反应的活化神经干细胞（activated neural stem cell）的基因表达谱之间可能存在的差异。他们比较了当它们衰老时，它们如何作出改变。

  Leeman从来自年轻小鼠和老年小鼠的大脑中分离出几种细胞群体进行研究，包括静止性神经干细胞、活化神经干细胞和由活化神经干细胞产生的神经祖细胞。她发现静止性神经干细胞表达许多与溶酶体相关的基因，而活化神经干细胞表达与一种参与蛋白破坏的蛋白复合 物（被称作蛋白酶体）相关的基因。严格控制蛋白产生和清除可让细胞维持必需的蛋白库存来以执行所需的细胞功能。

  当Leeman利用一种结合到蛋白聚集物上的染料对年轻的静止性神经干细胞和活化神经干细胞进行染色时，她吃惊地发现静止性神经干细胞经染色后变得更加明亮，不过它们具有较低的蛋白产生率。Leeman还发现，相比于活化神经干细胞，年轻的静止性神经干细胞在它们 的溶酶体中相对较慢地堆积这些蛋白聚集物。

   Brunet说，“我们对静止性神经干细胞和活化神经干细胞在参与蛋白质量控制的基因表达中存在的差异感到非常震惊。这些年轻的原始的静止性神经干细胞堆积蛋白聚集物的事实让我们想知道它们是否实际上发挥着重要的作用，而且很可能是作为降解时的一种营养物或 能量来源。”

   Leeman发现年老的静止性神经干细胞表达更少的溶酶体相关基因，并开始堆积更高水平的蛋白聚集物。

   Brunet说，“这几乎就像是这些年老的细胞失去了存储或停放这些蛋白聚合物的能力。我们发现通过激活这些年老细胞中的溶酶体或者让它们处于饥饿状态下以限制它们的蛋白产生来人为地清除这些蛋白聚合物，从而实际上恢复了这些年老的静止性神经干细胞的活化能 力。”

   这些研究人员计划继续开展他们的研究，以便了解哪些类型的蛋白可能导致这些蛋白聚集物产生，从而更好地理解为何活化神经干细胞似乎偏爱蛋白酶体而不是溶酶体，和确定在衰老过程中对蛋白聚集的调节如何遭到破坏。

“它们发挥的作用是有益的还是有害的？”

   Brunet说，“我们想知道在这些年轻和年老的神经干细胞中，发生聚集的蛋白是否是相同的。它们的作用是什么？它们发挥的作用是有益的还是有害的？它们储存了静止性神经干细胞活化所需的重要因子吗？如果是这样的话，我们能够通过利用这些因子来帮助年老的静 止性神经干细胞更快地激活吗？它们在年轻的静止性神经干细胞中的存在提示着它们可能发挥着重要的作用。”