细胞糖代谢和抗氧化的神秘关联

基于这项研究，科学家们找到了一种能激活抗氧化应答的小分子，这是治疗诸如慢性肾脏疾病、神经变性和自身免疫疾病等氧化应激疾病的全新途径。文章发表在《Nature》杂志。

“这项研究表明，中心碳代谢和抗氧化之间存在明显相互影响，”文章共同通讯作者、Scripps研究所助理教授Luke Lairson说。“我们开发的小分子以可逆的方式靶向糖酵解途径以激活抗氧化反应，这代表了一条开启这种保护性途径的新策略。”

连接沟通的关键分子是KEAP1蛋白，它是细胞针对潜在破坏反应的传感器。当有害活性分子积累时，KEAP1触发抗氧化应激反应以清除它们。活性分子与许多疾病有关，从癌症到自身性免疫疾病再到神经系统疾病，科学家正在寻找靶向KEAP1控制细胞应激反应的方法。可惜的是，尽管一种直接靶向KEAP1 的“共价”机制可以取得良好效果，但这种方法具有潜在影响其他蛋白和引发副作用的风险。

为了寻找激活这一途径的替代机制，Scripps研究所的科学家决定采用基于化学遗传学的方法寻找KEAP1的非共价激活剂。“我们首先在一个无偏差的基于细胞的筛查系统中寻找激活这一通路的分子，然后追溯它的靶点和作用机制，最终，找到了这个全新的机制。”

这个关键的分子名为CBR-470-1，随后由Scripps研究所非盈利药物发现部门的科研人员进行了优化。

“这是用于说明如何在细胞水平上筛选活性分子的良好例子。以不偏不倚的方式询问细胞内所有分子，而不止是针对特定蛋白，既能提供新生物学见解，又能带来潜力新药，”文章共同通讯作者Peter Schultz博士说。

CBR-470-1和其类似物带来了惊人的结论：KEAP1是通过一部分细胞对葡萄糖的反应机制（糖酵解）被修饰的。

“你可以说两个途径是相互沟通的，”Bollong说。“这是从未被发现的。”

他们的合作伙伴，芝加哥大学的Raymond Moellering博士此前发现，KEAP1的激活是通过一种前所未知的翻译后修饰机制产生，利用这种修饰，细胞可以灵活地改变已经生产出来的蛋白质的功能。

CBR-470级联分子抑制中心碳代谢酶，导致内源性代谢产物积累，这些代谢产物进而对KEAP1进行修饰。

研究人员对一种类似于紫外线损伤的小鼠模型进行细胞应激体内实验。结果表明类似物CBR-470-2比最初两种分子更具生物可利用性。这种机制不仅适用于组织培养，而且在成年小鼠体内依然成立。

“全身递送该化合物，机体耐受性良好，且对疾病进程具有有益影响，”Lairson说。

目前，CBR-470级联分子在概念上可作为KEAP1的非共价类候选药物。展望未来，Bollong实验室正在寻找靶向抗氧化反应的其他有前途的候选药物。“我们也在其他模型中测试了这种机制，试图证明在什么条件下激活这种反应可能是有用的，”Bollong说。